Лактоза для прямого прессования: уникальный многофункциональный сорт

Несмотря на то, что технология прямого прессования (ПП) появилась в фармацевтическом производстве давно, она обрела популярность только в последние несколько лет. Широкое применение ПП стало возможно в том числе благодаря созданию специализированных сортов вспомогательных веществ, облегчающих использование данной технологии.

К преимуществам ПП относят упрощение производственного процесса за счет уменьшения количества обязательных этапов и устранение влияния нагревания и влаги [1]. Чаще всего в качестве наполнителя для таблеток используется лактоза. Для ПП наиболее подходящими считаются сорта с улучшенными характеристиками текучести и прессуемости. Ключевым параметром также является способность вспомогательного вещества обеспечивать высокую однородность дозирования активного фармингредиента (АФИ) в таблетках. Существует гипотеза, что способность некоторых вспомогательных веществ обеспечивать высокую однородность дозирования АФИ может быть обусловлена его морфологической структурой. Согласно данному предположению, частицы АФИ равномерно распределяются в порах на поверхности вспомогательного вещества [2]. Уникальность сорта SuperTab® 24AN заключается в том, что в процессе его производства безводную лактозу подвергают дополнительному этапу грануляции с целью получения пористой структуры. Это позволяет в дальнейшем увеличить способность к перемешиванию для достижения высокой однородности дозирования АФИ. Таким образом, сорт SuperTab® 24AN позволяет фармацевтическим компаниям расширить возможности ПП.

Процесс производства

Гранулированная безводная лактоза производится по уникальной, запатентованной технологии, при помощи которой достигается расширение функциональных возможностей данного сорта. Как следует из его названия, в производственный процесс такого вида лактозы включена комбинация двух методов. Безводную лактозу (рис. 1а) получают путем высушивания на вальцах лактозы моногидрата с последующим измельчением и просеиванием. Упаривание воды проводят при температуре выше 93,5оС, что обеспечивает образование преимущественно кристаллической формы безводной β-лактозы (обычно 70-80%). Для производства гранулированной безводной лактозы просеянную фракцию мелких частиц безводной лактозы подвергают грануляции в псевдоожиженном слое, используя водный раствор лактозы в качестве связующего. При этом частицы приобретают форму гранул с пористой структурой (рисунок 1b). Данная модификация улучшает текучесть и прессуемость субстанции, а также способствует сокращению времени дезинтеграции.

Надежность вышеописанного производственного процесса была подтверждена путем тщательного контроля функциональных характеристик продукта. Таким образом производитель обеспечивает стабильность SuperTab® 24 AN от партии к партии и возможность его безопасного использования в фармацевтическом производстве (рис.2).

Характеристики гранулированной безводной лактозы

Прессуемость

Безводная лактоза считается предпочтительным для ПП сортом не только благодаря ограниченному содержанию влаги и низкой гигроскопичности, но также из-за ее хорошей прессуемости, которая является результатом высокой степени фрагментации микрокристаллов, высушенных на вальцах, в сочетании с пластической деформацией первичных кристаллов, что увеличивает площадь поверхности связывания [3]. Дополнительно прессуемость увеличивается при формировании агломератов безводной лактозы на этапе грануляции. Прессуемость гранулированной безводной лактозы на 40% превышает прессуемость обычной безводной лактозы (рис. 3а), а время дезинтеграции таблеток при этом снижено почти на 50% (рис. 3b). Различия показателей прессуемости и времени дезинтеграции между сортами обусловлены наличием дополнительного этапа грануляции при производстве безводной гранулированной лактозы, который обеспечивает субстанции пористую структуру с сохранением при этом первичного размера частиц безводной лактозы. На рисунке 1b представлена электронная микрофотография гранулированной безводной лактозы сорта SuperTab® 24AN.[1]

[1] Если требуется получить рецептуру с еще более высокой прессуемостью, рекомендуется добавить некоторое количество МКЦ. Это увеличит прессуемость, но может негативно сказаться на других характеристиках смеси, например, текучести и растворимости.

Текучесть

Для улучшения текучести рекомендуют использовать субстанции, состоящие из частиц правильной формы, поэтому для смесей с изначально низкой текучестью при ПП безводная лактоза обычно не выступает в качестве субстанции выбора. Однако при грануляции мелкой фракции безводной лактозы форма ее частиц и их распределение по размеру меняются: частицы становятся гранулированными и, как следствие, более текучими. Гранулированная безводная лактоза имеет высокий функциональный коэффициент текучести (FFC) при измерении в кольцевой сдвиговой ячейке (рис. 4). Улучшенная текучесть данного сорта лактозы сохраняется даже при повышенной нагрузки смеси АФИ. При увеличении содержания АФИ до 20% коэффициент FFC гранулированной безводной лактозы остается выше 20, в то время коэффициент FFC обычной безводной лактозы падает ниже 10 (т.е. ниже уровня свободной текучести).

На рисунке 5 приведен пример рецептуры с использованием гранулированной безводной лактозы SuperTab® 24AN. В этой рецептуре содержание парацетамола увеличивали постепенно до 40%. Следует отметить, что даже при 40%-ом содержании АФИ характеристики прессуемости и текучести смеси не оказывали негативного влияния на процесс ее таблетирования на роторном прессе с подачей смеси на матрицу под действием силы тяжести.

Однородность дозирования

Создание однородной смеси — еще одна непростая задача при планировании ПП. В связи с отсутствием этапа грануляции АФИ не фиксируется внутри гранул, поэтому при смешивании со вспомогательным веществом смесь может получиться неоднородной и расслоиться. На рисунке 6 приведено сравнение гранулированной безводной лактозы и обычной безводной лактозы по показателю зависимости однородности дозирования от времени смешивания. Лактозу смешивали с 2% пропранолола гидрохлоридом в смесителе Turbula при скорости 62 об/мин в течение 2, 5 и 8 минут, после чего в течение 2 минут смешивали с 0,5% MgSt. При введении в рецептуру гранулированной безводной лактозы смесь стала однородной (RSD≤4%) уже после 2-минутного перемешивания. Такой результат обусловлен распределением пропранолола гидрохлорида в порах агломерированных частиц. При использовании обычной безводной лактозы такая же хорошая однородность дозирования достигалась только после 8 мин перемешивания. Полученные результаты свидетельствуют о том, что отличная текучесть в сочетании со специфической формой частиц гранулированной безводной лактозы делают ее идеальным компонентом рецептур, требующих высокой степени однородности таблеточной смеси.

Jivraj, M., Martini, L. G., & Thomson, C. M. (2000). An overview of the different excipients useful for the direct compression of tablets. Pharmaceutical science & technology today, 3(2), 58-63.
Kukkar, V., Anand, V., Kataria, M., Gera, M., & Choudhury, P. K. (2008). Mixing and formulation of low dose drugs: underlying problems and solutions. Thai J Pharm Sci, 32(3-4), 43-58.
Vromans, H. (1987). Ph.D. Thesis, Studies on the consolidation and compaction of lactose, University of Groningen.
Kussendrager, K. D., & Walsma, B. (2012). S. Patent No. 8,173,173. Washington, DC: U.S. Patent and Trademark Office.