Прямое прессование: проблемы и варианты их решения

Среди всех технологий производства таблеток прямое прессование считается наиболее оптимальным благодаря отсутствию нескольких трудоемких и затратных стадий, связанных с предварительным этапом грануляции таблеточной массы. Однако при разработке рецептуры для прямого прессования порой возникают сложности. Необходимо обращать особое внимание на параметры текучести, однородности и прессуемости смеси, а также на распадаемость готовой твердой формы. Следует учитывать и то, что оптимальный состав смеси для таблетирования – тот, который будет воспроизводиться не только на лабораторном, но и на промышленном оборудовании. В данной статье компания «ФармВИЛАР», являющаяся дистрибьютором мировых лидеров по производству эксципиентов, предлагает несколько возможных вариантов преодоления часто встречающихся технологических трудностей при разработке рецептуры для прямого прессования.

 Однородность и текучесть

Однородность распределения действующего вещества в таблетке при соблюдении ее правильного веса – одно из ключевых требований, предъявляемых к данному виду твердой лекарственной формы. На однородность таблеточной смеси в значительной степени влияют следующие факторы:

• параметры процесса смешивания,
• размер частиц активного фармацеветического ингредиента (АФИ) и степень их однородности,
• выбор вспомогательных веществ.

Введение в рецептуру на начальном этапе наполнителя-связующего с пористой поверхностью позволяет повысить сродство частиц АФИ к частицам вспомогательного вещества, таким образом  снижая вероятность того, что АФИ останется на стенках оборудования или образует комки в таблеточной смеси при смешении. Пористой поверхностью отличается гранулированная лактоза и фосфат кальция. В качестве оптимальных вариантов ЗАО «ФПК ФармВИЛАР» предлагает гранулированную лактозу производства компании DFE Pharma (Германия) – SuperTab^® 30GR, а также двухосновные (DI-CAFOS^® A150, DI-CAFOS^® A60, DI-CAFOS^® D160) и трехосновные (TRI-CAFOS^® D160) фосфаты кальция производства компании Chemische Fabrik Budenheim KG (Германия).

Для улучшения текучести смеси при плохо текучем АФИ рекомендуется дополнительно добавить в смесь эффективный глиссант, например AEROSIL^® (коллоидный диоксид кремния) производства компании Evonik Resource Efficiency GmbH (Германия), который предотвращает слипание частиц за счет снижения Ван-дер-Ваальсовых сил. В зависимости от потребностей вашего проекта специалисты ЗАО «ФПК ФармВИЛАР» подберут подходящий сорт AEROSIL^®: гидрофильный уплотненный, неуплотненный, гранулированный или гидрофобный.

Прочность и распадаемость

В момент прессования таблеток появляется риск их растрескивания. На твердость получаемых таблеток влияет время прессования и состав таблеточной смеси. Рекомендуется избегать использование большого количества эластичного материала, а также подбирать оптимальное соотношение пластичного и хрупкого материала, поскольку при проявлении эластической деформации есть высокий риск возникновения кэппинга («шапкообразования») – отслаивания верхней части таблетки. Если же такая проблема уже существует, с ней можно справиться двумя способами: использовать в составе правильное соотношение лактозы и микрокристаллической целлюлозы (МКЦ), например Pharmacel^® производства компании DFE Pharma, или использовать низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (L-ГПЦ) волокнистого типа (Shin-Etsu, Япония).

Первый вариант более предпочтителен при воспроизводстве утвержденной рецептуры. Это особенно актуально при производстве дженериковых препаратов. Будучи пластичным материалом, МКЦ способствует уплотнению, не требует большой силы выталкивания, увеличивает срок службы пуансонов, способствует дезинтеграции таблетки, облегчает процесс покрытия и снижает хрупкость таблеток. Однако при использовании в составе смеси исключительно МКЦ в качестве наполнителя, могут возникнуть проблемы с ее текучестью, а также с процессами масштабирования из-за чувствительности данного материала к лубрикантам. Стоит учитывать и гигроскопичность МКЦ.

Лактоза, с другой стороны, обладает хорошей текучестью, низкой гигроскопичностью и меньшей чувствительностью к лубрикантам. Но, в отличие от МКЦ, требует более высокой силы выталкивания, что может негативно сказаться на сроке службы пуансонов.

Оптимальное соотношение лактозы к МКЦ – 3:1. При такой пропорции сохраняются лучшие качества каждого из данных вспомогательных веществ, обеспечивая оптимальную текучесть и прессуемость таблеточной массы.

Широкий спектр различных сортов лактозы для прямого прессования производит компания DFE Pharma (Германия) под торговым названием SuperTab^®. В продуктовой линейке SuperTab^® представлены как стандартные сорта α-лактозы моногидрата и β-лактозы для прямого прессования, так и модифицированные сорта с улучшенными свойствами текучести и прессуемости.

Даже после создания крепкой и воспроизводимой твердой лекарственной формы можно столкнуться с проблемой ее распадаемости. На этот параметр влияют такие факторы, как давление прессования, количество и качество связующих и разрыхляющих веществ, а также растворимость входящих в таблетку ингредиентов.

При необходимости распадаемость можно ускорить двумя способами – использованием низкозамещенной ГПЦ в качестве связующего-дезинтегранта или добавлением в состав смеси супердезинтегрантов. L-ГПЦ — это уникальная разработка японской компании Shin-Etsu. Низкозамещенная ГПЦ не растворяется в воде, что делает ее оптимальным связующим и эффективным дезинтегрантом.

Компания Shin-Etsu может предложить различные сорта L-ГПЦ. Стандартным сортом считается LH-21, который можно использовать как в процессах прямого прессования, так и влажной грануляции. Также в продуктовой линейке представлен сорт LH-11, разработанный специально для решения проблемы кэппинга: за счет своей волокнистой структуры он способствует снижению степени эластической деформации в таблетке. При необходимости улучшить прессуеммость и текучесть таблеточной массы рекомендуется использовать неволокнистые сорта L-ГПЦ из линейки NBD, так как по своей пластичности они не уступают МКЦ.

Альтернативно для ускоренного высвобождения АФИ из таблетки можно использовать супердезинтегранты. В зависимости от типа наполнителя-связующего следует использовать супердезинтегранты различного механизма действия: «набухающего» или «впитывающего».  Нерастворимый наполнитель-связующее требует использования «набухающих» супердезинтегрантов, а растворимый – «впитывающих». В качестве оптимальных супердезинтегрантов мы предлагаем использовать «набухающий» Primojel^® — натрия гликолят крахмала типа А, или «впитывающую» кроскармеллозу натрия под торговой маркой Primellose^® производства компании DFE Pharma.

Таким образом, следуя нашим рекомендациям, вы можете найти оптимальное решение стоящих перед вами технологических задач.